Tác dụng của tế bào nội mô mạch máu trong bệnh lý tim, mạch

Tác dụng của tế bào nội mô mạch máu trong bệnh lý tim, mạch

 Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào mỏng nằm ở mặt trong lòng mạch máu. Gần 3 thập niên qua, đã có nhiều bằng chứng cho thấy nội mạc không chỉ đơn thuần là một lớp hàng rào bao phủ bên trong lòng mạch, mà còn đóng vai trò cốt yếu trong điều hòa cấu trúc và trương lực mạch máu, qua khả năng nhận cảm và bài tiết các chất trung gian hóa học. Một nội mạc khỏe mạnh ức chế sự kết dính tiểu cầu, bạch cầu với bề mặt thành mạch và tạo sự cân bằng giữa tác dụng tiêu sợi huyết và tác dụng tiền đông. Chức năng đa diện của nội mạc giúp duy trì cân bằng vận mạch, đảm bảo sự lưu thông của dòng máu, và đảm bảo sự hằng định nội môi mô-mạch máu.

 Những phát hiện mới về bệnh sinh của xơ vữa động mạch cho thấy các rối loạn có xu hướng gây xơ vữa động mạch như tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá…có liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc, tạo ra kiểu hình tiền viêm và tiền đông của nội mạc. Nhiều nghiên cứu gần đây gợi ý rằng những thay đổi về chức năng nội mạc có thể đóng vai trò chính trong việc hình thành và tiến triển của xơ vữa động mạch cũng như các biến chứng lâm sàng của bệnh lý này.

Ở người trưởng thành, nội mạc gồm khoảng mười ngàn tỷ (1013) tế bào hình thành nên một tổ chức nặng khoảng 1kg (lớn hơn gan), tạo thành một khối ngang với vài quả tim và nếu trải ra có thể phủ kín một sân tennis. Do đó, nội mạc được mặc nhiên công nhận là một tuyến nội tiết lớn nhất và quan trọng nhất của cơ thể.
1. Cấu trúc tế bào nội mạc mạch máu:
Về cơ bản, tế bào nội mạc có các đặc điểm tương tự các tế bào khác của cơ thể người gồm bào tương và các hạt cơ quan bao quanh một nhân, được bao bọc bỡi màng tế bào. Màng tế bào là một lớp đôi phospholipid được chia tách bỡi các khoang nước và có các protein phức hợp bắt ngang qua, hoạt động như receptor hoặc các kênh ion. Một vài chỗ có cấu trúc giống sợi vỏ (cortical web), hệ thống dây actin ở chỗ nối liên quan đến các đơn vị liên bào và những bó sợi giống sợi cơ (hình 1).
Sợi vỏ bao phủ bề mặt bên trong của màng bao cơ và chịu trách nhiệm về hình dạng cũng như độ đàn hồi của tế bào. Sợi vỏ nhạy cảm với thay đổi áp lực nội bào và tăng tính căng cứng với tăng áp suất nội bào.
Hệ thống sợi actin ở chỗ nối (junction-associated actin filament system) gọi tắt là hệ thống FAU, được tìm thấy ở khoảng gian bào và sự co hay giãn của hệ thống này kiểm soát kích thước của khoảng gian bào. Bằng cách này, FAU điều hòa sự qua lại của các chất hòa tan và các đại phân tử giữa dòng máu và khoảng dưới nội mạc. Các cytokine tiền viêm, các dạng oxygen tái hoạt, thrombin, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, gia tăng nồng độ Ca++ trong các điều kiện thiếu máu cục bộ, kiệt quệ ATP và các chất độc khác… làm thay đổi các chức năng của hệ thống FAU, cho phép mở khoảng gian bào, từ đó làm thay đổi tính thấm nội mạc. Hệ thống FAU có liên quan chặt chẽ với các phân tử kết dính nội bào, đặc biệt là VE-cadherine giúp duy trì sự cân bằng giữa các lực dính và co rút. Cả cAMP, nguồn gốc từ adenylate-cyclase, và cGMP, được hình thành bỡi con đường phụ thuộc Ca++-nitric oxide guanylate-cyclase, giúp ổn định hệ thống FAU và chống lại sự chia tách gian bào.
Các sợi stress là những bó sợ dài mảnh giống như sợi cơ kết hợp với những sợi actin nằm rải rác với các sợi myosin (giống như ở sợi cơ vân), bắt chéo qua bào tương ở tất cả các hướng. Càng bị đè ép và chà xát bỡi dòng máu thì chúng càng nhiều hơn. Như tất cả các mô co giãn, độ co và giãn của chúng phụ thuộc vào nồng độ Ca++ nội bào và ATP. Chức năng cơ bản của sợi stress là tạo hình dạng của tế bào thích nghi với những lực cơ học của dòng máu và sự trương phồng của vách, giảm khả năng gây thương tổn tế bào.
Hình 1. Cấu trúc của tế bào nội mạc mạch máu
Màng tế bào được bao phủ bỡi những vùng lõm hình dạng như cổ chai, đôi khi hình dạng giống như cái túi và hoặc lồi ra ngoài màng, có khi nó dẹt mỏng, không thể phân biệt với cấu trúc cơ bản của màng tế bào, nhưng tất cả chúng đều rất giàu lipids, sphingomyelin, những cấu trúc protein phức hợp và đa receptor. Các vị trí này được gọi là các hốc (caveolae). Chúng chiếm khoảng 5-10% tổng diện tích bề mặt tế bào và được cho là những vùng receptor-efector màng tế bào. Ở trạng thái bình thường, có nhiều cách để vận chuyển các phân tử từ huyết tương xuyên qua hàng rào nội mạc: (a) các liên kết gian bào, tác dụng chung như bộ lọc có kiểm soát bỡi áp lực thủy tĩnh cho phép nước và các chất hòa tan đi qua; (b) những túi hình thành từ các hốc làm các đại phân tử xuyên qua màng và bào tương dễ dàng; và (c) các kênh xuyên bào thực thường được hình thành từ các hốc khác nhau, kết nối với những vị trí đối diện của màng tế bào. Thông qua chúng, nội mạc điều hòa sự vận chuyển của dịch và các đại phân tử giữa mạch máu và các khoang của tế bào. Khi chúng bị suy ở vùng mao mạch - tĩnh mạch thì phù xảy ra (độc tố và các chất hoạt mạch có thể gây ra điều này).
2. Nguồn gốc tế bào nội mạc:
Các tế bào nội mạc có cùng nguồn gốc với tế bào tạo máu (haematopoietic), hình thành từ các haemangioblast, các tế bào lưỡng tính giống blast (blast-like bipotential cells). Các tế bào tiền thân được cho là hình thành từ phần bụng của động mạch chủ đoạn lưng nằm trong vùng trung thận - sinh dục - động mạch chủ. Trung bì màng - tạng chuyển thành các tế bào trung mô, chúng biệt hóa thành tế bào haemangioblast. Haemangioblast sau đó phát triển thành tế bào tiền nội mạc trung gian, tiếp tục biệt hóa thành hoặc tế bào tạo máu hoặc tế bào nội mạc. Các tế bào nội mạc cũng có thể chuyển thành tế bào trung mô (mesenchymal cell) và tế bào cơ trơn nội mạch. Điều quan trọng là có sự khác biệt rõ rệt về kiểu hình giữa các tế bào nội mạc ở những phần khác nhau của hệ thống mạch máu. Những tế bào từ những vị trí khác nhau trên cùng một người không chỉ biểu hiện các receptor và kháng nguyên bề mặt khác nhau mà còn có thể sinh ra các đáp ứng khác nhau với cùng một kích thích. Thậm chí các tế bào ở cùng một phần của mạch máu có thể có các đáp ứng khác nhau.
3. Chức năng nội mạc mạch máu
3.1. Chức năng tổng hợp, chuyển hóa và bài tiết
Tế bào nội mạc hoạt động như một cơ quan nhận cảm- đáp ứng (receptor-efector). Chúng nhạy cảm với các kích thích hóa học hoặc sinh lý khác nhau xảy ra bên trong mạch máu, nhằm điều chỉnh hình dạng mạch máu hoặc phóng thích những sản phẩm cần thiết để chống lại ảnh hưởng của các kích thích và duy trì sự hằng định nội môi. Nội mạc có khả năng sản xuất ra rất nhiều phân tử khác nhau có tác dụng đối nghịch nhau, do đó tạo cân bằng ở cả 2 hướng. Nội mạc sản xuất các yếu tố giãn mạch và các yếu tố co mạch, yếu tố tiền động và chống đông, viêm và chống viêm, tiêu và chống tiêu sợi huyết, oxy hóa và chống oxy hóa, và nhiều chất khác (hình 2).
 
Hình 2. Chức năng điều hòa của nội mạc: Bình thường và chống xơ vữa so với rối loạn và mang đặc tính xơ vữa.
Khi tế bào nội mạc mất đi khả năng duy trì trạng thái cân bằng này, nó trở nên dễ bị xâm lấn bỡi lipids và các bạch cầu (monocytes và T lymphocytes), đáp ứng viêm được kích hoạt và các vệt mỡ xuất hiện - bước khởi đầu hình thành mảng vữa. Nếu tình trạng này kéo dài, các vệt mỡ tiến triển và mảng vữa bị bóc trần đến vỡ, khởi đầu cho tình trạng sinh đông và lấp ngẽn mạch.
Hình 3. Chức năng tổng hợp và chuyển hóa của tế bào nội mạc
3.2.Các chức năng vận chuyển của nội mạc
Nội mạc là rào cản quan trọng đối với sự vận chuyển tự do của các tế bào và phân tử từ dòng máu đến các tế bào và lớp mô kẽ bên dưới.
- Vận chuyển Glucose
Có 7 tác nhân vận chuyển Glucose của gia đình gen trội GLUT nhưng chỉ có GLUT-1 và GLUT-4 hiện diện ở tế bào nội mạc. Điều hòa GLUT-4 là quá trình thiết yếu trong việc điều biến sự vận chuyển glucose, đặc biệt quan trọng ở người đái tháo đường và thiếu oxy máu. Hàng rào máu não là mô nội mạc lớn biểu hiện các chất vận chuyển GLUT, tuy nhiên, các chất vận chuyển glucose cũng được phát hiện ở các tế bào nội mạc khắp cơ thể, bao gồm tĩnh mạch rốn, mao mạch thượng thận, động mạch chủ, võng mạc, tim, nhau thai, mắt và tinh hoàn.
- Vận chuyển amino acid
Có nhiều hệ thống vận chuyển amino acid ở tế bào nội mạc, nhưng liên quan nhiều nhất có lẽ là hệ thống vận chuyển amino acid y+ cation. Đây là cách mà L-arginine (chất nền của NO) được vận chuyển. Một vài nghiên cứu cho thấy các cytokine như yếu tố hoại tử u α (TNFα) có khả năng kích thích vận chuyển L-arginine ở tế bào nội mạc, làm gia tăng sản xuất NO.
- Vận chuyển qua hốc (Caveolae)
Đây là hình thức vận chuyển quan trọng ở các tế bào nội mạc. Vận chuyển xuyên tế bào thông qua các hốc là con đường chủ yếu để albumin xuyên qua nội mạc (hình 4). Caveolin-1 là một protein giàn đỡ, nó được cài vào bề mặt nguyên sinh chất của màng huyết tương để điều hòa việc hấp thụ các caveolae. Ở nội mạc, caveolin-1 điều hòa tín hiệu NO bằng cách gắn và duy trì NO Synthase (NOS) típ III (nội mạc) ở trạng thái bất hoạt.
Hình 4. Vận chuyển albumin qua hình thức caveolae
- Vận chuyển qua liên kết chặc (tight junctions)
Các liên kết chặc có vai trò quan trọng trong vận chuyển cận tế bào (paracellular). Phù phát sinh chủ yếu là do rối loạn chức năng của liên kết chặc. Liên kết chặc có thể có chức năng như một cái “cổng” (cho qua chọn lọc các phân tử) hoặc một “hàng rào” (không cho qua). Chức năng cổng điều hòa sự qua lại của các ion, nước và các đại phân tử khác nhau, thậm chí cả tế bào ung thư, thông qua các khoảng trống cận bào. Chức năng cổng có vai trò quan trọng trong phù, vàng da, ỉa chảy, và các di căn theo dòng máu. Chức năng hàng rào duy trì sự phân cực của tế bào (do đó, một hàng rào hóa điện cho ra/vào các phân tử mang điện tích), bằng việc ngăn chặn sự trộn lẫn của các phân tử ở màng đỉnh (nơi tiếp xúc với máu) với những phân tử ở màng bên của tế bào nội mô.
3.3. Chức năng điều hòa trương lực mạch máu, tạo sự hằng định nội môi mạch máu và vai trò của các chất trung gian  hóa học có nguồn gốc từ nội mạc.
Như đã đề cập ở trên, tế bào nội mạc tiết ra các chất hoạt mạch có tác dụng đối ngược nhau, đó là nhóm các chất gây giãn mạch và co mạch; các yếu tố tiền động và chống đông; viêm và chống viêm; tiêu và chống tiêu sợi huyết; oxy hóa và chống oxy hóa…Sự cân bằng giữa các yếu tố giãn mạch và co mạch giúp duy trì trương lực mạch máu ở trạng thái ổn định. Tương tự như vậy, sự cân bằng của các nhóm chất còn lại tạo nên sự hằng định nội môi mạch máu.
- Nitric Oxide:
Hình 5. Tổng hợp NO từ tế bào nội mạc dưới ảnh hưởng của lực đè ép
Tế bào nội mạc có vai trò chính trong việc điều hòa trương lực mạch máu, thông qua sản xuất một số chất trung gian hoạt mạch. NO, prostacyclin, endothelin (ET) và yếu tố cường phân cực nguồn gốc nội mạc là những chất có khả năng hoạt mạch. Chúng được phóng thích từ nội mạc nhằm đáp ứng với các kích thích hóa học và thể dịch, và có thể ảnh hưởng đến cả chức năng và cấu trúc của lớp cơ trơn mạch máu bên dưới. NO là một yếu tố giãn mạch chính. Cả NOS típ II (có thể từ cytokine) và típ III (từ nội mạc) đều xúc tác sự chuyển L-arginine thành NO (hình 5), đã được tìm thấy ở tế bào nội mạc.
Caveolae đóng vai trò không thể thiếu trong việc điều hòa hoạt tính NOS nội mạc. Hơn nữa, các cytokine tiền viêm cũng làm tăng hoạt tính của GTP-cyclohydrolase, một enzyme hạn chế tốc độ sản xuất tetrahydobiopterin, chất đồng tố với NOS. Sự tái tuần hoàn của L-arginine từ L-citrulline qua trung gian các cytokine cũng đã được mô tả ở các tế bào nội mạc mạch máu.
- Yếu tố nhân kappa B (NFκB: Nuclear factor kappa B): là một yếu tố sao chép nhạy cảm oxy hóa khử. Nó điều hòa – một phần – biểu thị gene của nhiều cytokine, các yếu tố phát triển (GF), các phân tử kết dính và các enzyme bao gồm trong đáp ứng viêm và miễn dịch. Nó được duy trì ở trạng thái bất hoạt trong tế bào chất bằng sự gắn kết với một đơn vị ức chế (inhibitor subunit), IκB (hình 6).
 
Hình 6. Tác động của các tác nhân bên ngoài lên NFκB
Phân giải protein của IκB trong đáp ứng với các kích thích hoạt hóa, bao gồm lipopolysaccharide (LPS,endotoxin) và các cytokine với một bật nhạy oxy hóa khử thông thường, để lộ ra một vị trí nhân được ghi nhận. Điều này sau đó thúc đẩy NFκB di chuyển vào nhân, ở đó nó sẽ gắn với DNA đích và chiết xuất mRNA. NO tạo thành từ tế bào nội mạc ức chế kết dính các phân tử thông qua sự ổn định của IκB, do đó làm yếu đi các đáp ứng tiền viêm.
- Endothelin (ET):
Chất gây co mạch ET cũng là sản phẩm của tế bào nội mạc. Nó có ảnh hưởng rõ rệt lên trương lực mạch máu. Có 3 loại ET, nhưng chỉ ET-1 được sản xuất bỡi nội mạc. Tuy nhiên, receptor của ET có ở khắp nơi trên cơ thể. Vì thế, ngoài tác dụng co mạch, ET còn có tác dụng đa chiều lên các mô không phải mạch máu. ET-1 gây co mạch thông qua kích thích các receptor ETA ở cơ trơn mạch máu, và gây giãn mạch thông qua kích thích các receptor ETB ở tế bào nội mạc. ET-1 kích thích sự tăng sinh tế bào, làm tăng biểu thị một số gene, bao gồm collagenase, prostaglandin endoperoxidase synthase, và yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu (PDGF: Platelet-derived growth factor).
- Các Leukotriene
Các leukotriene điều hòa trương lực mạch máu và có tác dụng lên tính thấm, tính kết dính và tính hóa học của thành mạch. Các tế bào nội mạc không chứa 5-lipoxygenase (một enzyme cần thiết ở con đường arachidonic acid), do đó không thể tạo leukotrienes từ arachidonic acid. Tuy nhiên chúng lại hợp tác với các neutrophil để chuyển hóa leukotrienes hình thành từ các neutrophils được hoạt hóa. Prostagcycline cũng được tổng hợp từ arachidonic acid bỡi tế bào nội mạc trong đáp ứng với các chất trung gian viêm, bao gồm interleukin (IL) 1, các PDGF và yếu tố phát triển thuộc biểu bì. Giống như NO, protagcyclin là một chất giãn mạch, ức chế ngưng tập tiểu cầu và đông máu, và có thể đồng vận với NO ở tác dụng này.
- Các Chemokine:
Các loại chemokine của nội mạc bao gồm α và β chemokine và fractslkine, tác động lên neutrophils, eosinophils, các lympho T, các tế bào diệt tự nhiên và các monocyte. Mặc dầu phổ tác dụng của chemokines chỉ hạn chế chủ yếu ở bạch cầu, một vài nghiên cứu cũng cho thấy tác dụng của nó lên chức năng tế bào nội mạc. IL-8, oncogene α liên quan đến tăng trưởng và một vài chemokine α khác kích thích sự tăng sinh và di trú của tế bào nội mạc và là yếu tố sinh mạch. Tế bào nội mạc chiếm vị trí chiến lược ở bề mặt mô – máu và trình diện vài chemokine với các bạch cầu trong vòng tuần hoàn. Khi các chemokine được sản xuất với số lượng lớn (như trong ung thư và viêm mạn tính) chúng ảnh hưởng lên tính kháng viêm bằng cách làm giảm sự biểu lộ các receptor gọi là chim mồi đối với TNFα và IL-1 vào vòng tuần hoàn.
- Các phân tử kết dính
Tế bào nội mạc cũng điều hòa sự di chuyển của bạch cầu vào mô thông qua một quá trình điều hòa cẩn thận, bao gồm các phân tử kết dính điều chỉnh sự kết dính bạch cầu với nội mạc bằng cách gắn các ligand đặc hiệu lên bạch cầu. Tế bào nội mạc tiết ra E-selectin, P-selectin, phân tử kết dính liên bào 1 (ICAM: intercellular adhesion molecule 1) và phân tử kết dính tế bào mạch (VCAM: vascular cell adhesion molecule). ICAM-1 và VCAM chỉ được tiết tối thiểu ở các tế bào nội mạc lúc nghỉ, nhưng sự bài tiết của chúng có thể được gia tăng bỡi sự hoạt hóa các cytokine và LPS (endotoxin).
Các lymphocyte có thể tương tác với tế bào nội mạc dưới các điều kiện cơ bản, thông qua các receptor L-selectin. Các lymphocyte hoạt hóa tiết các integrin, như kháng nguyên liên quan chức năng bạch cầu 1 (LFA-1: leucocyte function associated antigen-1) hoặc kháng thể rất muộn 4 (VLA-4: very late antigen-4), chúng tương tác với ICAM và VCAM. Các phân tử kết dính của lớp L-selectin và β2 integrin, như LFA-1 và Mac-1 (integrin alpha M, receptor bổ thể 3) liên quan đến sự kết dính thoáng qua của bạch cầu với tế bào nội mạc. Các tế bào nội mạc hoạt hóa tiết yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), giúp tái điều hòa LFA-1 và Mac-1 trên các bạch cầu và sự tiết P-selectin và E-selectin. Một khi đã kết dính, các tiểu cầu có khả năng kết dính neutrophil với nội mạc bằng cách tiết CD154 trên các tiểu cầu hoạt hóa, được gắn với CD40 trên tế bào nội mạc.
Thrombin hoặc các kích thích histamine có tác động chọn lọc lên P-selectin tế bào nội mạc, trong khi các cytokine và kích thích LPS dẫn đến tiết E-selectin.
Sự di chuyển của các phân tử kết dính giữa các tế bào nội mạc cận kề nhau và vào các mô đến vị trí nhiễm khuẩn hoặc tổn thương xảy ra thông qua các bước hoạt hóa liên tục, đều đặn, chặc chẽ và phức tạp, cho phép tính toàn vẹn của chính bản thân nội mạc được duy trì. Ở cùng thời điểm đó nó cũng cho phép sự di chuyển của các tế bào viêm đã được hoạt hóa đi ra khỏi vòng tuần hoàn đến vị trí viêm hoặc tổn thương.
- Các cytokin và yếu tố tăng trưởng (GF):
Tế bào nội mạc sản xuất nhiều cytokine và GF khi đáp ứng kích thích với cytokine, các sản phẩm vi khuẩn, giảm oxy máu, và các chất trung gian khác. Các yếu tố này gồm CSF đại thực bào-bạch cầu hạt, CSF bạch cầu hạt, CSF đại thực bào, các yếu tố tế bào gốc, IL-1 và IL-6. Mặc dù tế bào nội mạc không sản xuất ra chất đối kháng receptor kháng viêm IL-1, chúng lại tiết ra các receptor TNF P55 và P75. Tế bào nội mạc cũng phản ứng với một số lượng lớn các cytokine, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch, viêm, huyết khối và sinh mạch. Nhiều trong số các biểu hiện đó của các đáp ứng này có liên quan đến các tiến trình bệnh sinh.
- Cầm máu và đông máu
Các receptor liên quan đến đông máu trên bề mặt các tế bào mạch máu và các protein đông máu của vòng tuần hoàn được kiểm soát một cách chặc chẽ để điều hòa sự đông máu, khởi động đáp ứng đông máu với tổn thương mạch máu. Nội mạc và các tế bào cơ trơn tiết ra nhiều protein tham gia trực tiếp vào quá trình cầm máu. Sự gắn kết của các các protein đông máu, hoạt hóa bỡi các receptor đặt hiệu của chúng trên bề mặt tế bào mạch máu, ngược trở lại hoạt hóa các tế bào này và dẫn đến các biểu hiện của genes bao gồm đông máu, tăng sinh mạch máu, kết dính bạch cầu, điều hòa trương lực thành mạch…
Yếu tố mô là receptor đối với yếu tố VII và là chất tiền đông. Nó được tổng hợp chủ yếu bỡi tế bào nội mạc dưới những điều kiện cơ bản và được gắn với bề mặt tế bào nội mạc. Việc biểu thị yếu tố mô dẫn đến hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X kết hợp với yếu tố Va để chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin là một protein đa chức năng với một vài ảnh hưởng chống đông, hằng định nội môi quan trọng cũng như hoạt hóa các chất tiền đông. Phức hợp thrombin-thrombomodulin hoạt hóa protein C (qua một vị trí khác trên phân tử thrombin), khởi động con đường hoạt hóa protein C. Tiến trình này được tăng cường bỡi receptor protein C nội mạc (EPCR). Protein C hoạt hóa sẽ phân ly từ EPCR trước khi nó có thể gắn với protein S và có chức năng như chất chống đông thông qua hoạt hóa yếu tố Va.
Ngoài hiệu ảnh hưởng chống đông và tiền đông, thrombin cũng tham gia vào quá trình viêm và có thể tái biểu thị P-selectin tế bào nội mạc thông qua yếu tố von Willebrand (vWF). Thrombin cũng là một yếu tố hóa hướng động đối với bạch cầu đa nhân và là chất dẫn đường hiệu quả của sự tiết PAF ở tế bào nội mạc. Phần lớn vWF được chiết từ tế bào nội mạc, gồm 2 dạng:vWF nhị trùng, được tiết vào huyết tương và mô dưới nội mạc, và vWF hạt đa trùng, được tích trữ ở các thể Weibel-Palade trong tế bào nội mạc để di chuyển nhanh nhằm đáp ứng với các phân tử hoạt hóa như thrombin. vWF gắn và ổn định yếu tố VIII và là một đồng tố với tiểu cầu gắn với matrix ngoại bào phơi bày ở các thành mạch bị tổn thương. Cả nhiễm khuẩn và quá trình viêm đều có thể làm tăng vWF huyết tương.
Tế bào nội mạc cũng sản xuất ectonucleotidase, là enzyme khử phosphoryl ADP thành AMP và sau đó thành adenosine, gây ức chế ngưng tập tiểu cầu.
- Yếu tố tân sinh mạch
Yếu tố phát triển nội mạc mạch (VEGF) là một yếu tố sinh mạch được sản xuất bỡi nhiều tế bào, bao gồm tế bào nội mạc với các receptor chuyên biệt trên nội mạc. VEGF quy định nên đáp ứng viêm bắng cách kích thích sự phóng thích các phân tử kết dính, metalloproteinase và NO, thông qua yếu tố sao chép AP1 (activator protein 1).
4. Vai trò của nội mạc trong một số tình trạng bệnh lý
4.1. Xơ vữa động mạch
Nhiều nghiên cứu chứng minh rối loạn chức năng nội mạc với giảm hoạt tính NO là một trong những chỉ điểm sớm nhất ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ xơ vữa (giới nam, tuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, tiền sử gia đình), ngay cả khi chưa có bằng chứng xơ vữa trên mạch đồ (angiography). Chức năng nội mạc cải thiện là một chỉ điểm lâm sàng của việc điều chỉnh các yếu tố nguy cơ xơ vữa (ví dụ đáp ứng NO được cải thiện bỡi liệu pháp hạ thấp cholesterol). Thậm chí điều trị 3 ngày với statine cũng làm gia tăng hoạt tính NO và giảm mức VCAM-1 hòa tan ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành hoặc đái tháo đường, mà chưa có ảnh hưởng đến mức lipid huyết tương. Liệu pháp chống oxy hóa hoặc ức chế trực tiếp sự hoạt hóa NFκB ngăn ngừa tổn thương mạch máu.
Rối loạn chức năng nội mạc có thể đóng vai trò chính trong bệnh tim mạch. Xơ vữa động mạch đã được chứng minh là do các đáp ứng viêm quá mức và tăng sinh fibrin. Trong tiến trình xơ vữa động mạch, những thay đổi sớm nhất ở thành mạch máu là sự hình thành những vệt mỡ và kết dính monocytes. Các cytokine, GF, lipid và các enzyme làm rối loạn chức năng tế bào nội mạc, dẫn đến tích lũy lipid, co thắt mạch và thúc đẩy đông máu. Các monocyte hoạt hóa tiết TNFα và IL-1, LDL oxy hóa kích thích nội mạc sản xuất cả endothelin và E-selectin.
Các lipid (đặc biệt là LDL) và stress oxy hóa đóng vai trò chính làm suy giảm chức năng nội mạc do làm giảm khả dụng sinh học của NO và hoạt hóa tín hiệu tiền viêm như NFκB. LDL-C và stress oxy hóa cũng làm giảm cấu trúc và chức năng các caveolae. Những kích thích hóa sinh lên nội mạc, bao gồm stress đè ép do rối loạn phân bố dòng máu chảy, cũng hoạt hóa nội mạc, làm tăng rối loạn vận mạch và thúc đẩy viêm.
4.2. Tăng đường máu, đái tháo đường
Tăng đường máu đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng vi mạch và mạch máu lớn ở đái tháo đường nhưng vẫn ít được biết có liên quan sự điều hòa các chất vận chuyển glucose ở tế bào nội mạc. Tăng đường máu mạn tính ở đái tháo đường làm rối loạn chức năng tế bào nội mạc và là yếu tố chính thúc đẩy sự phát triển các bệnh vi mạch và mạch máu lớn. Tăng đường huyết liên quan đến kháng insulin thường gặp ở bệnh nhân ốm nguy kịch, ngay cả khi trước đó họ không bị đái tháo đường. Các đáp ứng thích nghi ở y+ hoạt hóa hệ thống, tăng tổng hợp NO và tăng NOS mRNA típ III đã được xác định ở tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn người có phơi bày với tăng glucose.
4.3. Tăng huyết áp
Tăng huyết áp là một trong các bệnh lý lâm sàng mà tổn thương nội mạc đã được xác nhận, mặc dù còn chưa rõ là liệu tổn thương đó là nguyên nhân hay là hậu quả của  huyết áp cao. Điều chắc chắn là có sự mất cân bằng giữa giảm sản xuất hoặc giảm chức năng receptor của các yếu tố giãn mạch với gia tăng hình thành hoặc tăng nhạy cảm với các tác nhân co mạch. Tổn thương nội mạc cũng có thể đóng vai trò chìa khóa trong tổn thương cơ quan đích ở tăng huyết áp. Đã có gợi ý rằng ET-1 liên quan đến bệnh sinh của tăng huyết áp, dù các mức huyết tương và độ nặng của tăng huyết áp còn mâu thuẫn. Mối quan hệ của ET-1 nội sinh ở tăng huyết áp nhẹ đến vừa vẫn còn tranh cãi, nhưng nó có thể là yếu tố gợi ý trong vài thể tăng huyết áp nặng hơn. Tăng áp lực phổi có liên quan đến sự gia tăng sản xuất ET-1 ở cả động vật thử nghiệm và bệnh nhân.
4.4. Nhiễm khuẩn và viêm
Nhiễm khuẩn nặng với vi khuẩn gram âm làm xuất hiện nội độc tố hoặc LPS ở trong máu. Chúng tương tác với protein gắn LPS (LBP) và gắn với receptor CD14, chuyển các tín hiệu thông qua receptor Toll-like (TLR), dẫn đến hoạt hóa NFκB. Hoạt hóa NFκB làm tăng biểu thị gene của một vài chất trung gian, bao gồm chemokines, cytokines, các phân tử kết dính, yếu tố mô, metalloenzymes và NOS. Mặc dù tế bào nội mạc tự bản thân nó không tiết ra CD14, LPS có thể hoạt hóa chúng thông qua sự tương tác với CD14 hòa tan và LBP hiện diện trong máu.
TLRs là các receptor kiểu phân tử, liên quan với nhiều loại phân tử phóng thích từ vi khuẩn, vi rút và nấm. TLR2 là nhân tố quyết định cho đáp ứng viêm với các thành phần của vi khuẩn gram dương, gram âm và mycobacteria như peptoglycan, lipoteichoic acid, lipoproteins vi khuẩn, lipopeptides và lipoarabinomannan. TLR2 được bài tiết chủ yếu ở các tế bào thuộc hàng rào vật chủ thứ nhất như monocytes, macrophages và neutrophil, nhưng một số cũng gặp ở tế bào nội mạc.
Trong qua trình nhiễm khuẩn và viêm, nhiều cytokine, GF như VEGF, các phần tử kết dính, chemokines và các enzyme như metalloproteinase ngoại bào và NOS được tổng hợp nhằm đáp ứng với nhiều chất trung gian và cytokins của vi khuẩn. Tiến trình này quy định độ nặng của các biểu hiện sinh lý bệnh trong nhiễm khuẩn huyết và các di chứng của bệnh. Các cytokine được phóng thích trong quá trình nhiễm khuẩn huyết, bao gồm TNFα, IL1 và IL6 làm tăng tính thấm nội mạc, dẫn đến tổng hợp yếu tố mô và các phần tử kết dính. Khi tế bào T được hoạt hóa như một phần của quá trình phòng vệ vật chủ, chúng tiết ra các protein kết hợp chặt để làm cho tính xuyên nội mạc trở nên dễ dàng hơn.
Phá hủy về cấu trúc giải phẫu nội mạc xảy ra trong sốc nhiễm khuẩn huyết, cũng như tiêm đơn lẻ LPS ở động vật làm bong tróc nội mạc. Tế bào nội mạc bị tách riêng ra và phù dưới nội mạc xảy ra. Hủy hoại tế bào thì thấy rõ sau tiêm 15 phút, với nhân bị khuyết đi, bào tương căng phồng và lồi lên, đứt gãy bào tương và tách rời nội mạc khỏi lớp bên dưới. Tế bào nội mạc rơi vào dòng máu đã được xác định ở người nhiễm khuẩn huyết sử dụng kháng thể với vWF và receptor VEGF. Số lượng tế bào nội mạc trong vòng tuần hoàn tăng cao hơn ở những bệnh nhân không sống sót so với nhóm bệnh nhân sống sót.
Tổn thương nội mạc làm nặng thêm các bất thường đông máu do nhiễm khuẩn huyết. Sự phóng thích NO và prostacyclin bị suy giảm, tạo thuận lợi cho ngưng tập tiểu cầu và bạch cầu, làm nặng thêm bệnh lý đông máu.
Tóm lại, với kích thước và trọng lượng “ấn tượng” của mình, nội mạc mạch máu có thể được xem là “tuyến nội tiết” lớn nhất của cơ thể. Nội mạc với chức năng tổng hợp, bài tiết các chất trung gian hóa học có vai trò cực kỳ quan trọng trong điều hòa trương lực mạch máu và duy trì sự hằng định nội môi mạch máu. Rối loạn chức năng nội mạc do nhiều nguyên nhân làm thay đổi cân bằng vốn có của hệ thống mạch máu, có thể xem là dấu hiệu sớm của tiến trình xơ vữa động mạch và có thể là dấu hiệu dự báo các biến chứng tim mạch trong tương lai.